Šest od sedam metaanaliza istraživanja za liječenje IVM-om iz 2021. godine utvrdilo je značajno smanjenje smrtnih slučajeva od COVID-19
Ivermektin: višestruki lijek odlikovanja nobelove nagrade s naznačenom učinkovitošću protiv nove globalne pošasti, COVID-19 (autori: A. D. Santin, D. E. Scheim, P. A. Mccullough, Yagisawa i T. J. Borodi.
Sažetak
Nobelov odbor za fiziologiju ili medicinu, u svojoj jedinoj nagradi za liječenje zaraznih bolesti od šest desetljeća prije, odao je počast otkriću ivermektina (IVM), višestrukog lijeka koji se primjenjuje protiv nekih od najrazornijih tropskih bolesti na svijetu. Od ožujka 2020., kada je IVM prvi put korišten protiv nove globalne pošasti, COVID-19, više od 20 randomiziranih kliničkih ispitivanja (RCT) pratilo je takve bolničke i ambulantne tretmane. Šest od sedam metaanaliza istraživanja za liječenje IVM-om iz 2021. godine utvrdilo je značajno smanjenje smrtnih slučajeva od COVID-19, s prosječnim relativnim rizikom od smrtnosti od 31 % u odnosu na kontrole. Tijekom masovnih IVM tretmana u Peruu, višak smrtnih slučajeva pao je za 74 % tijekom 30 dana u svojih deset stanja s najopsežnijim tretmanima. Smanjenje broja smrtnih slučajeva u korelaciji je s opsegom distribucije IVM-a u svih 25 država s p < 0,002. Oštra smanjenja pobola pomoću IVM-a također su uočena u dva životinjska modela, SARS-CoV-2 i povezanom betakoronavirus. Navedeni biološki mehanizam IVM-a, konkurentno vezivanje s proteinima šiljaka SARS-CoV-2, vjerojatno nije specifičan za epitop, što vjerojatno daje punu učinkovitost protiv novih virusnih mutiranih sojeva.
Uvod
Nobelova nagrada za otkriće ivermektina (IVM) za 2015. i antimalarijsko liječenje bila je prva nagrada Nobelova odbora za uzročnike liječenja zaraznih bolesti od one 1952. za streptomicin. Makrociklički lakton višestruke potencije, IVM koji je uveden širom svijeta od 1987. godine, napravio je velike pomake protiv dvije razorne tropske bolesti, onhocercijaze i limfne filarijaze. Tijekom godine od kada je IVM liječenje prvi put primijenjeno na COVID-19, još jednu globalnu pošast, zabilježeni su rezultati više od 20 randomiziranih kliničkih ispitivanja (RCT) IVM liječenja COVID-19, s bolničkim i ambulantnim liječenjem COVID-19 provedenim u 25 zemalja [22 zemlje]. Naznačeno je da je vjerojatni biološki mehanizam konkurentan obvezujući s mjestima proteina šiljaka SARS-CoV-2, kako je pregledano.
Nedavno su dr. Satoshi Omura, dobitnik Nobelove nagrade za otkriće IVM-a, i kolege proveli sveobuhvatan pregled kliničke aktivnosti IVM-a protiv COVID-19, zaključivši da je prevlast dokaza pokazala veliko smanjenje smrtnosti i morbiditeta. Ovaj cochrane sustavni pregled tih dokaza, ažuriran uzimajući u obzir nekoliko novih studija, podupire isti zaključak.
Studije na životinjama za IVM liječenje SARS-CoV-2 i usko povezanog betakoronavirusa
Okvir za ispitivanje rezultata kliničkog IVM liječenja COVID-19 pružaju povezane studije na životinjama koje koriste IVM u niskim dozama ekvivalentnim ljudima. Kod zlatnih hrčaka koji su intranazalno cijepljeni SARS-CoV-2, uzrokujući simptomatske infekcije COVID-19, istodobno doziranje S IVM-om značajno je smanjilo ozbiljnost kliničkih znakova (p < 0,001). Iako virusno opterećenje nije smanjeno, ta su poboljšanja uključivala trećinu učestalosti anosmije i oštra smanjenja omjera Il-6/Il-10 u plućnom tkivu. U drugom životinjskom modelu miševi su bili zaraženi virusom hepatitisa miša MHV-A59, sojem betakoronavirusa koji ne izražava esterazu hemaglutinina, poput SARS-CoV-2, SARS-CoV i MERS. Dok su zaraženi miševi imali teška histopatološka oštećenja jetre, miševi liječeni IVM-om imali su polovicu virusnog opterećenja jetre i minimalno oštećenje jetre, što se značajno ne razlikuje od onog zabilježenog u nezaraženim kontrolama.
Istraživanja za IVM liječenje i prevenciju COVID-19
Do danas je provedeno više od 20 RCT-ova za IVM liječenje COVID-19, kako je gore navedeno. Pretraživanje Google Scholara u potrazi za metaanalizama studija liječenja IVM-om COVID-19 koje su se pojavile 2021. godine dalo je sedam takvih studija koje su izvukle zaključke iz RCT-a. Relativni rizik smrtnosti (RR) s IVM tretmanom u odnosu na kontrole izračunate u četiri od tih metaanalize pomoću Cochraneove metodologije analize kretao se od 0,25 do 0,37, s prosječnom vrijednošću od 0,31. Ostale tri metaanalize izvijestile su o omjerima koeficijenata od 0,16, 0,21 i 0,33, s prosječnom vrijednošću od 0,23. Šest od tih sedam metaanaliza zaključilo je da postoji značajna ili moguća naznaka učinkovitosti IVM-a u smanjenju smrtnosti od COVID-19. U svojoj prvoj verziji nije pronađen nijedan dokaz o učinkovitosti IVM-a, prijavljujući RR od 1,11 za liječenje IVM-om u odnosu na kontrole i zaglavio je s tim nalazom čak i nakon promjene te vrijednosti RR na 0,37 i ispravljanja poništenog liječenja i kontrolnih smrti koje je pogrešno prijavio za jednu studiju u revidiranoj verziji. Među najnovijim i sveobuhvatnim od tih sedam metaanaliza zabilježen je ukupno 31 smrtni slučaj među 1101 ispitanikom u skupinama za liječenje IVM-a i 91 smrtni slučaj među 1064 kontrole iz 11 RCT-a, što je ukupno smanjenje smrtnosti od 67%, sa statističkim značenjem za ukupni učinak p = 0,005. RCT koji je koristio najveću dozu IVM-a, 400 μg/kg u svakom danu 1-4, imao je 2 naspram 24 smrtna slučaja u liječenju u odnosu na kontrolne skupine (n = 200 svaki).
Prigovor koji je iznesen ranije 2021. na prevlast kliničkih dokaza o učinkovitosti IVM liječenja COVID-19, kako je prethodno sažeto, bio je taj da nijedna od tih istraživanja nije objavljena u glavnim recenziranim znanstvenim časopisima. Međutim, taj jaz otklanjala je objava 2021. u časopisima velikih znanstvenih izdavača pet takvih kliničkih pokusa za liječenje bolesti COVID-19, od kojih svaki pokazuje višestruke kliničke koristi za IVM u odnosu na kontrole, od kojih je većina imala statističku značajnost na p < 0,002. 2021. objavljena su i tri druga istraživanja za IVM liječenje COVID-19: jedan koji je izvijestio o kraćim boravcima u bolnici za liječenje IVM-om bez statističke značajnosti (p = 0,08), drugi koji je usporedio IVM s dvije druge skupine za liječenje lijekovima, ali ne i placebo skupinom i nije pronašao nikakvu korist, te dodatna studija provedena u Caliju, Kolumbija s pomiješanjem između liječenja i placebo cjepiva kako je opisano u nastavku.
Još jedan prigovor koji je iznesen na dokaze RCT-a koji podupiru učinkovitost IVM-a bio je taj što su ispitivane populacije bile premale. Ipak, u dizajnu kliničkih ispitivanja poznato je da će visoko učinkoviti lijekovi utvrditi statistički značajne rezultate s manjim veličinama uzoraka, s većim populacijama studija potrebnim za minimalno učinkovite lijekove. No, za lijek sa skromnijim RR od 75 %, na primjer, oružje za liječenje i kontrolu trebalo bi više od 3800 ispitanika da daju istu statističku značajnost. Iako su velike studijske populacije korisne za provjeru štetnih učinaka (AE) novih lijekova, IVM se sigurno koristi u 3,7 milijardi doza širom svijeta od 1987. godine [2,3] i dobro se podnosi čak i u mnogo većim dozama od standardne pojedinačne doze od 200 μg / kg. Koristi se u kliničkim pokusima za liječenje COVID-19 u kumulativnim dozama od 1500 μg/kg, 1600 μg/kg [22] i 3000 μg/kg tijekom 4 ili 5 dana uz samo male postotke blagih ili prolaznih štetnih učinaka.
Među tim istraživanjima koja su utvrdila sigurnost za visoko dozu IVM liječenja COVID-19 bila je ona provedena u Caliju u Kolumbiji, s općenito blagim slučajevima COVID-19, srednje dobi od 37 godina, koja je imala samo jedan smrtni slučaj u kontrolnoj skupini. Studija nije pronašla statistički značajna poboljšanja simptoma s liječenjem IVM-om, ali je izvijestila o upečatljivoj anomaliji: AEs prepoznatljiv po visokoj dozi IVM-a, opisanoj u protokolu studije kao “sigurnosni parametri” za njegovu uporabu IVM-a, dogodio se gotovo identičnim stopama u njegovim IVM i placebo rukama. To je uključivalo prolazne pojave zamagljenog vida (11,3 %, 11,6 %) i vrtoglavice (35,6 %, 34,3 %). Te su naznake uporabe IVM-a u kontrolama nastale jer je prodaja IVM-a bez recepta porasla u regiji istraživanja tijekom razdoblja istraživanja. Daljnja pitanja o granicama liječenja/kontrole studije postavljena su pogrešnom zamjenom IVM-a za placebo za 38 pacijenata, koju je glavni ljekarnik otkrio mjesec dana nakon činjenice. Osim toga, zasljepljivanje je probijeno uporabom otopine dekstroze i fiziološke otopine kao placeba za 64 kontrolna bolesnika (IVM ima izrazito gorak okus), dok sastav zamjenske placebo otopine nije naveden.
Potkrijepljeni nalazima učinkovitosti IVM-a u liječenju COVID-19 kako je gore sažeto bile su indikacije aktivnosti protiv SARS-CoV-2 u preventivnim studijama. Tri istraživanja procijenila su profilaktički učinak IVM-a koji se primjenjuje na skupine od 100, 117 i 203 ispitanika izloženih pacijentima s COVID-19. Te studije, koje su koristile IVM u dozama od najmanje 150 μg/kg tjedno, izvijestile su o statistički značajnim smanjenjima incidencija COVID-19, s odgovarajućim RR-ovima od 20 %, 26 % i 13 % u usporedbi s kontrolama i većim smanjenjem incidencija umjerenih i teških slučajeva. Drugi RCT za prevenciju COVID-19 dao je samo jednu dozu IVM-a od 12 mg (oko 150 μg/kg) za 617 ispitanika prvog dana 42-dnevnog razdoblja promatranja, dok su se tri druga preventivna režima davala dnevno tijekom tog razdoblja. IVM u toj jednoj niskoj dozi dao je najbolje rezultate ova četiri režima, s vrlo statistički značajnim smanjenjem od blizu 50 % u simptomatskom COVID-19 i akutnim respiratornim simptomima u odnosu na kontrole.
Četrnaestostruko smanjenje viška smrtnih slučajeva s upotrebom IVM-a u Peruu, zatim 13-struko povećanje nakon ograničenja IVM-a
Kliničko iskustvo IVM tretmana COVID-19 u 25 zemalja proteže se daleko izvan sažetih rezultata RCT-a, ali nepotpuno praćenje i nedostatak kontrolnih podataka isključuju većinu toga za procjenu. Evidencija nacionalno odobrenih takvih tretmana u Peruu pruža značajnu iznimku. U deset saveznih država Perua, masovni IVM tretmani COVID-19 provedeni su širokim naporima pod vodstvom vojske, Mega-Operación Tayta (MOT), koji su započeli na različite datume u svakoj državi. U tim MOT državama višak smrtnih slučajeva naglo je pao tijekom 30 dana od najveće smrti za 74 %, u bliskom vremenu zajedno s datumom početka MOT –a. U 14 država Perua koje su lokalno upravljale distribucijom umjetne oplodnje, prosječno smanjenje viška smrtnih slučajeva tijekom 30 dana od najvećih smrtnih slučajeva iznosilo je 53 %, dok je u Limi, koja je imala minimalnu distribuciju umjetne oplodnje tijekom prvog vala pandemije zbog restriktivne vladine politike u toj zemlji, odgovarajuće 30-dnevno smanjenje viška smrtnih slučajeva iznosilo 25 %.
Višak smrtnih slučajeva svih uzroka (svih dobnih skupina), nacionalno stanovništvo Perua. One su se smanjile 14 puta od 1. kolovoza do 1. prosinca 2020.; zatim, nakon što je upotreba IVM-a bila ograničena, povećala se 13 puta do 1. veljače. Za A i B vrijednosti y su 7-dnevni pomični prosjeci; za B i C, dob ≥60 godina. Podaci su iz peruanskog Nacionalnog informacijskog sustava smrti (SINADEF). (B) Pad viška smrtnih slučajeva za sva stanja operacije MOT, vojni program masovnih distribucija umjetne oplodnje, ali Pasco, koji ih je imao na tri datuma.
Kombinirani tretmani temeljeni na IVM-u i druga istraživanja koja su u tijeku
Kombinirani tretmani primjenom IVM-a i dodataka pokazali su indikacije učinkovitosti protiv COVID-19 u RCT-ovima provedenim do danas. Rezultate korištenja IVM-a, doksiciklina i cinka za liječenje ozbiljnih i kritičnih slučajeva koji imaju spO2 ≤ 90 prije tretmana, s promjenama spO2 praćenim 24 sata nakon tretmana, izvijestit će TJB sa Sabine Hazan, dr. Med. Uočena su izražena poboljšanja ozbiljnih simptoma COVID-19 u roku od 1-2 dana nakon primjene IVM-a kod nekoliko pacijenata koje je liječio glavni autor (ADS), a u tijeku su studije za objektivno praćenje takvih kratkoročnih kliničkih koristi IVM-a za COVID-19. Informacije o drugim kombiniranim tretmanima koji koriste IVM s agensima kao što je fluvoksamin, za koje kliničke studije također ukazuju na značajne koristi, pruža savez FLCCC sa sjedištem u SAD-u (https://covid19criticalcare.com).
Ljekoviti potencijal kombinirane terapije dokazan je u medicinskom proboju tri desetljeća prije druge bolesti, peptičkih ulkusa, za koje je otkriće njegovog temeljnog bakterijskog uzroka, Helicobacter pylori, nagrađeno Nobelovom nagradom za medicinu 2005. godine. Godine 1990. dr. Thomas J. Borody objavio je izvorno kliničko ispitivanje kombiniranog liječenja H. pylori, postižući stopu izlječenja od 96% za trostruku terapiju koja se sastoji od tri prenamijenjena lijeka, subcitrata bizmuta i dva antibiotika. Između 1990. i 2015. procjenjuje se da je 18,665 smrtnih slučajeva spriječeno pravodobnom primjenom ove trostruke terapije za peptičku ulkusnu bolest u Australiji. Nakon isteka patenata za dva palijativna lijeka za ovo stanje, Tagamet i Zantac, koji su svaki zaradili milijarde dolara, trostruka terapija postala je standard skrbi za peptičke ulkuse u ostatku svijeta do kraja 1990-ih.
Zaključak
Vjerujemo da dosadašnji dokazi podupiru svjetsko proširenje IVM tretmana za COVID-19, komplementarno imunizaciji. Naznačeni biološki mehanizam IVM-a, konkurentno vezivanje s proteinom šiljaka SARS-CoV-2, vjerojatno nije specifičan za epitop, kako je pregledano, što može donijeti punu učinkovitost protiv novih virusnih sojeva mutanata. IVM se sigurno koristi u 3.7 milijardi doza od 1987. godine, dobro se podnosi čak i u mnogo većim dozama od standardnih i koristi se bez ozbiljnih AE u tri visoko doze studija liječenja COVID-19 zabilježene gore. U trenutnoj međunarodnoj izvanrednoj situaciji covida-19, s mutantskim virusnim sojevima, odbijanjima cijepljenja i potencijalno slabljenjem imuniteta tijekom mjeseci koji predstavljaju nove izazove, IVM može biti učinkovita komponenta mješavine terapeutika uvedenih protiv ove pandemije.
Financiranje!? Za tu perspektivu nisu primljena financijska sredstva. (h.f.)
