Automatizacija umjetne inteligencije u cijelom cjevovodu za razvoj lijekova otvara mogućnost bržih, jeftinijih lijekova
U dobi od 82 godine, s agresivnim oblikom raka krvi koji šest tečajeva kemoterapije nije uspjelo eliminirati, činilo se da “Paul” nije imao opcija. Sa svakim dugim i neugodnim krugom liječenja, njegovi su se liječnici probijali niz popis uobičajenih lijekova protiv raka, nadajući se da će se nabacivati nečemu što će se pokazati učinkovitim – i prekrižiti ih jedan po jedan. Uobičajene ubojice raka nisu radile svoj posao.
Bez ičega za izgubiti, Pavlovi liječnici upisali su ga na suđenje koje je organiziralo Medicinsko sveučilište u Beču u Austriji, gdje živi. Sveučilište je testiralo novu tehnologiju provodadžisanja koju je razvila tvrtka Exscientia sa sjedištem u Velikoj Britaniji koja spaja pojedine pacijente s preciznim lijekovima koji su im potrebni, uzimajući u obzir suptilne biološke razlike među ljudima.
Istraživači su uzeli mali uzorak tkiva od Pavla (njegovo pravo ime nije poznato jer je njegov identitet bio zaklonjen u ispitivanju). Uzorak, koji je uključivao i normalne stanice i stanice raka, podijelili su na više od stotinu komada i izložili ih raznim koktelima lijekova. Zatim su, koristeći robotsku automatizaciju i računalni vid (modeli strojnog učenja obučeni za prepoznavanje malih promjena u stanicama), gledali što će se dogoditi.
Zapravo, istraživači su radili ono što su liječnici učinili: isprobavali različite lijekove kako bi vidjeli što djeluje. No, umjesto da pacijenta provedu kroz višemjesečne tečajeve kemoterapije, testirali su desetke tretmana sve u isto vrijeme.
Pristup je omogućio timu da provede iscrpnu potragu za pravim lijekom. Neki od lijekova nisu ubili Paulove stanice raka. Drugi su naudili njegovim zdravim stanicama. Paul je bio previše krhak da uzme lijek koji je izašao na vrh. Tako je dobio drugoplasiranog u procesu provodadžisanja: lijek protiv raka koji je plasirao farmaceutski div Johnson & Johnson koji Paulovi liječnici nisu pokušali jer su prethodna ispitivanja sugerirala da nije učinkovit u liječenju njegove vrste raka.
Upalilo je. Dvije godine kasnije, Pavao je bio u potpunoj remisiji – njegov rak je nestao. Pristup je velika promjena za liječenje raka, kaže izvršni direktor Exscientije, Andrew Hopkins: “Tehnologija koju moramo testirati lijekove u klinici doista se prevodi stvarnim pacijentima.”
Odabir pravog lijeka samo je polovica problema koji Exscientia želi riješiti. Tvrtka je spremna na remont cijelog cjevovoda za razvoj lijekova. Osim uparivanja pacijenata s postojećim lijekovima, Exscientia koristi strojno učenje za dizajniranje novih. To bi zauzvrat moglo donijeti još više opcija za prosijavanje kada tražite utakmicu.
Prvi lijekovi dizajnirani uz pomoć umjetne inteligencije sada su u kliničkim ispitivanjima, rigorozni testovi provedeni na ljudskim dobrovoljcima kako bi se vidjelo je li liječenje sigurno – i stvarno djeluje – prije nego što ih regulatori očiste za široku uporabu. Od 2021. godine proces su započela dva lijeka koja je Exscientia razvila (ili zajedno s drugim farmaceutskim tvrtkama). Tvrtka je na putu da preda još dvije.
“Da smo koristili tradicionalni pristup, ne bismo se mogli tako brzo popeti”, kaže Hopkins.
Exscientia nije sama. Sada postoje stotine startupa koji istražuju korištenje strojnog učenja u farmaceutskoj industriji, kaže Nathan Benaich iz Air Street Capitala, VC tvrtke koja ulaže u biotehnološke i životne znanosti: “Rani znakovi bili su dovoljno uzbudljivi da privuku veliki novac.”
Danas, u prosjeku, potrebno je više od 10 godina i milijarde dolara za razvoj novog lijeka. Vizija je koristiti umjetnu inteligenciju kako bi otkrivanje lijekova bilo brže i jeftinije. Predviđajući kako bi se potencijalni lijekovi mogli ponašati u tijelu i odbacujući spojeve slijepe ulice prije nego što napuste računalo, modeli strojnog učenja mogu smanjiti potrebu za mukotrpnim laboratorijskim radom.
I uvijek postoji potreba za novim lijekovima, kaže Adityo Prakash, izvršni direktor kalifornijske farmaceutske tvrtke Verseon: “Još uvijek postoji previše bolesti koje ne možemo liječiti ili možemo liječiti samo popisima nuspojava dugim tri milje.”
Sada se grade novi laboratoriji širom svijeta. Prošle godine Exscientia je otvorila novi istraživački centar u Beču; u veljači je Insilico Medicine, tvrtka za otkrivanje lijekova sa sjedištem u Hong Kongu, otvorila veliki novi laboratorij u Abu Dhabiju. Sve u svemu, dvadesetak lijekova (i računajući) koji su razvijeni uz pomoć umjetne inteligencije sada su u kliničkim ispitivanjima ili ulaze u njih.
“Ako vam netko kaže da može savršeno predvidjeti koja molekula lijeka može proći kroz crijeva … vjerojatno imaju i zemlju da vas prodaju na Marsu.” Adityo Prakash, izvršni direktor Verseona
Vidimo taj porast aktivnosti i ulaganja jer je sve veća automatizacija u farmaceutskoj industriji počela proizvoditi dovoljno kemijskih i bioloških podataka za obuku dobrih modela strojnog učenja, objašnjava Sean McClain, osnivač i izvršni direktor Abscija, tvrtke sa sjedištem u Vancouveru u Washingtonu, koja koristi umjetnu inteligenciju za pretraživanje milijardi potencijalnih dizajna lijekova. “Sada je vrijeme”, kaže McClain. “Vidjet ćemo veliku transformaciju u ovoj industriji u sljedećih pet godina.”
Ipak, još je rano za otkriće lijekova za umjetnu inteligenciju. Postoji mnogo tvrtki za umjetnu inteligenciju koje tvrde da ne mogu podržati, kaže Prakash: “Ako vam netko kaže da može savršeno predvidjeti koja molekula lijeka može proći kroz crijeva ili da ih jetra ne razbije, takve stvari, vjerojatno imaju i zemlju za prodaju na Marsu.”
A tehnologija nije lijek za sve: eksperimenti na stanicama i tkivima u laboratoriju i testovi na ljudima – najsporiji i najskuplji dijelovi razvojnog procesa – ne mogu se u potpunosti izrezati. “To nam štedi puno vremena. Već radi puno koraka koje smo prije radili ručno”, kaže Luisa Salter-Cid, glavna znanstvena direktorica u Pioneering Medicines, dijelu startup inkubatora Flagship Pioneering u Cambridgeu, Massachusetts. “Ali konačnu potvrdu treba obaviti u laboratoriju.” Ipak, umjetna inteligencija već mijenja način proizvodnje lijekova. Moglo bi proći još nekoliko godina prije nego što prvi lijekovi dizajnirani uz pomoć umjetne inteligencije dođu na tržište, ali tehnologija bi trebala uzdrmati farmaceutsku industriju, od najranijih faza dizajna lijekova do konačnog postupka odobravanja.
Osnovni koraci uključeni u razvoj novog lijeka od nule nisu se mnogo promijenili. Prvo odaberite metu u tijelu s kojom će lijek komunicirati, kao što je protein; zatim dizajnirajte molekulu koja će učiniti nešto toj meti, poput promjene načina rada ili isključivanja. Zatim napravite tu molekulu u laboratoriju i provjerite radi li ona zapravo ono za što je dizajnirana (i ništa drugo); i na kraju, testirajte ga na ljudima kako biste vidjeli je li i siguran i učinkovit.
Desetljećima su kemičari pregledavali lijekove kandidata stavljajući uzorke željene mete u puno malih odjeljaka u laboratoriju, dodajući različite molekule i pazeći na reakciju. Zatim ponavljaju ovaj proces mnogo puta, prilagođavajući strukturu molekula lijeka kandidata – zamjenjujući ovaj atom za taj – i tako dalje. Automatizacija je ubrzala stvari, ali temeljni proces pokušaja i pogrešaka je neizbježan.
Ali epruvete nisu tijela. Mnoge molekule lijekova za koje se čini da rade svoj posao u laboratoriju na kraju ne uspiju kada se na kraju testiraju na ljudima. “Cijeli proces otkrivanja droge odnosi se na neuspjeh”, kaže biolog Richard Law, glavni poslovni direktor u Exscientiji. “Razlog zbog kojeg su troškovi smišljanja lijeka tako visoki je taj što morate dizajnirati i testirati 20 lijekova kako biste ga natjerali na posao.”
Ova nova generacija tvrtki za umjetnu inteligenciju usredotočuje se na tri ključne točke neuspjeha u cjevovodu za razvoj lijekova: odabir prave mete u tijelu, dizajniranje prave molekule za interakciju s njom i određivanje kojim će pacijentima ta molekula najvjerojatnije pomoći.
Računalne tehnike poput molekularnog modeliranja već desetljećima preoblikuju cjevovod za razvoj lijekova. Ali čak su i najmoćniji pristupi uključivali ručno izgradnju modela, proces koji je spor, tvrd i podložan simulacijama koje odstupaju od stvarnih uvjeta. Uz strojno učenje, ogromne količine podataka, uključujući lijekove i molekularne podatke, mogu se iskoristiti za automatsku izgradnju složenih modela. To čini daleko lakšim – i bržim – predvidjeti kako bi se lijekovi mogli ponašati u tijelu, dopuštajući da se mnogi rani eksperimenti provode u silicu. Modeli strojnog učenja također mogu prosijati kroz ogromne, neiskorištene bazene potencijalnih molekula lijekova na način koji prije nije bio moguć. Zaključak je da se težak, ali bitan rad u laboratorijima (a kasnije i u kliničkim ispitivanjima) treba provoditi samo na onim molekulama s najboljim šansama za uspjeh.
Prije nego što uopće dođu do simuliranja ponašanja droga, mnoge tvrtke primjenjuju strojno učenje na problem identificiranja ciljeva. Exscientia i drugi koriste obradu prirodnog jezika za rudarenje podataka iz ogromnih arhiva znanstvenih izvješća unatrag nekoliko desetljeća, uključujući stotine tisuća objavljenih genskih sekvenci i milijune akademskih radova. Informacije izvučene iz tih dokumenata kodirane su u grafikonima znanja – način organiziranja podataka koji bilježe veze, uključujući uzročne odnose kao što je “A uzrokuje B”. Modeli strojnog učenja tada mogu predvidjeti koji bi ciljevi mogli biti najperspektivniji na koje se treba usredotočiti u pokušaju liječenja određene bolesti.
Primjena obrade prirodnog jezika na rudarenje podataka nije nova, ali farmaceutske tvrtke, uključujući veće igrače, sada ga čine ključnim dijelom svog procesa, nadajući se da im to može pomoći u pronalaženju veza koje su ljudi možda propustili.
Jim Weatherall, potpredsjednik za znanost o podacima i umjetnu inteligenciju u AstraZeneci, kaže da je navođenje umjetne inteligencije da se provuče kroz puno biomedicinskih podataka pomoglo njemu i njegovom timu da pronađu nekoliko meta lijekova koje inače ne bi razmotrili. “To je napravilo stvarnu razliku”, kaže on. “Nijedan čovjek neće pročitati milijune radova iz biologije.” Weatherall kaže da je tehnika otkrila veze između stvari koje se mogu činiti nepovezanima, poput nedavnog otkrića i zaboravljenog rezultata od prije 10 godina. “Naši biolozi zatim odlaze i gledaju to i vide ima li to smisla”, kaže Weatherall. Još je rano za ovu tehniku identifikacije mete. Kaže da će proći “nekoliko godina” prije nego što bilo koji lijek AstraZeneca koji iz toga proizađe u klinička ispitivanja.
Ali odabir mete je samo početak. Veći izazov je dizajniranje molekule lijeka koja će učiniti nešto s njom – i tu se događa većina inovacija.
Interakcija između molekula unutar tijela je uvelike komplicirana. Mnogi lijekovi moraju proći kroz neprijateljska okruženja, poput crijeva, prije nego što mogu raditi svoj posao. I sve je regulirano fizičkim i kemijskim zakonima koji djeluju na atomskim skalama. Cilj većine pristupa dizajnu lijekova pokretanih umjetnom inteligencijom je navigacija ogromnim mogućnostima i brzo se vratiti na nove molekule koje označavaju što više kutija.
Generate Biomedicines, startup sa sjedištem u Cambridgeu u Massachusettsu, koji je osnovao Flagship Pioneering, namjerava to učiniti koristeći istu vrstu generativne umjetne inteligencije iza softvera za pretvaranje teksta u sliku poput DALL-E 2. Umjesto manipuliranja pikselima, Generateov softver radi sa slučajnim nitima aminokiselina i pronalazi načine da ih uvrne u proteinske strukture sa specifičnim svojstvima. Budući da su funkcije proteina diktirane njegovim 3D preklapanjem, to zapravo omogućuje naručivanje proteina sposobnog za obavljanje određenog posla. (Druge skupine, uključujući laboratorij Davida Bakera na Sveučilištu u Washingtonu, razvijaju sličnu tehnologiju.)
“Pacijenti mogu imati ovo strašno iskustvo ulaska i izlaska iz bolnice, ponekad godinama, dobivanja lijekova koji ne djeluju”, kaže Richard Law, glavni poslovni direktor Exscientia.
Absci također pokušava stvoriti nove lijekove na bazi proteina pomoću strojnog učenja, ali kroz drugačiji pristup. Tvrtka uzima postojeća antitijela – proteine koje imunološki sustav koristi za uklanjanje bakterija, virusa i drugih neželjenih napadača – i koristi modele obučene na temelju podataka iz laboratorijskih eksperimenata kako bi osmislila mnogo novih dizajna za dijelove onih antitijela koja se naslanjaju na stranu tvar. Ideja je redizajnirati postojeća antitijela kako bi bila bolja u vezivanju za ciljeve. Nakon prilagodbi u simulaciji, istraživači zatim sintetiziraju i testiraju dizajne koji najbolje funkcioniraju.
U siječnju je Absci, koji ima partnerstva s većim farmaceutskim tvrtkama poput Mercka, objavio da je koristio svoj pristup za redizajn nekoliko postojećih antitijela, uključujući onaj koji cilja na spike protein SARS-CoV-2, virus koji uzrokuje covid-19, i drugi koji blokira vrstu proteina koji pomaže stanicama raka da rastu.
Apriori Bio, još jedan vodeći pionirski startup sa sjedištem u Cambridgeu, također je bacio oko na covid, nadajući se posebno razvoju cjepiva sposobnih zaštititi ljude od širokog spektra virusnih varijanti. Tvrtka gradi milijune varijanti u laboratoriju i testira koliko ih dobro hvataju antitijela za borbu protiv covida. Zatim koristi strojno učenje kako bi predvidio kako će najbolja antitijela proći u odnosu na 100 milijardi milijardi (1020) više varijanti. Cilj je uzeti najperspektivnija antitijela – ona za koja se čini da mogu preuzeti veliki raspon varijanti ili bi se mogla boriti protiv određenih varijanti koje izazivaju zabrinutost – i koristiti ih za dizajniranje cjepiva otpornih na varijante.
“Jednostavno nije održivo to ikada učiniti eksperimentalno”, kaže Lovisa Afzelius, partner u flagship pioneeringu i izvršni direktor Apriori Bio.
Za Prakasha ovdje leži stvarni potencijal umjetne inteligencije: otvaranje ogromnog neiskorištenog bazena bioloških i kemijskih struktura koje bi mogle postati sastojci budućih lijekova. Jednom kada uklonite vrlo slične molekule, kaže Prakash, cijela Big Pharma uzeta zajedno – Merck, Novartis, AstraZeneca i tako dalje – ima popis sastojaka od najviše 10 milijuna molekula iz kojih se grade lijekovi, neki vlasnički i neki poznatiji. “To je ono što testiramo na cijelom planetu – ukupan proizvod posljednjih stotinu godina muke mnogih kemičara”, kaže on.
Pa ipak, kaže, broj mogućih molekula koje bi mogle napraviti lijekove, prema pravilima organske kemije, je 1033 (druge procjene su stavile broj molekula sličnih drogama još veći, u području od 1060). “Usporedite taj broj s 10 milijuna i vidite da čak ni ne pecamo u plimnom bazenu pored oceana”, kaže Prakash. “Pecamo u kapljici.”
Kao i drugi, Prakashova tvrtka Verseon koristi i stare i nove računalne tehnike za istraživanje ovog oceana, stvarajući milijune mogućih molekula i testirajući njihova svojstva. Verseon tretira interakciju između lijekova i proteina u tijelu kao problem fizike, simulirajući guranje i povlačenje između atoma koji utječu na to kako se molekule uklapaju. Takve molekularne simulacije nisu nove, ali Verseon koristi umjetnu inteligenciju kako bi točnije modelirao kako molekule djeluju. Do sada je tvrtka proizvela 16 lijekova kandidata za niz bolesti, uključujući kardiovaskularna stanja, zarazne bolesti i rak. Jedan od tih lijekova nalazi se u kliničkim ispitivanjima, a ispitivanja za nekoliko drugih trebala bi uskoro početi.
Ključno je da simulacija omogućuje istraživačima da prođu mnogo neurednosti koja općenito karakterizira proces dizajniranja lijekova. Tvrtke tradicionalno stvaraju serije molekula za koje se nadaju da imaju određena svojstva, a zatim testiraju svaku zauzvrat. Pomoću strojnog učenja mogu umjesto toga započeti s popisom želja osnovnih karakteristika – matematički kodiranih – i proizvesti dizajne za molekule koje imaju ta svojstva pritiskom na gumb. To preokreće ranu fazu razvoja na glavi, kaže Salter-Cid: “To nije nešto što smo nekada mogli učiniti na početku.” Tvrtka bi obično mogla proizvesti 2.500 do 5.000 spojeva tijekom pet godina pri razvoju novog lijeka. Exscientia je u samo godinu dana zaradila 136 za jedan od svojih novih lijekova protiv raka.
“Radi se o ubrzavanju ciklusa istraživanja”, kaže Weatherall. “Sada dolazimo do faze u kojoj možemo donositi sve više i više odluka, a da zapravo ne moramo stvarno donositi molekulu.”
Kako god da su napravljeni, lijekovi se još uvijek moraju testirati na ljudima. Ove završne faze razvoja lijekova, koje uključuju zapošljavanje velikog broja volontera, teško je pokrenuti i općenito traju dugo – u prosjeku oko 10 godina, a ponekad i do 20 godina. Mnogim lijekovima trebaju godine da dođu do ove faze i još uvijek ne uspiju.
Umjetna inteligencija neće moći ubrzati proces kliničkog ispitivanja, ali bi mogla pomoći farmaceutskim tvrtkama da više slažu izglede u svoju korist, skraćujući vrijeme i troškove uključene u potragu za novim kandidatima za lijekove. Manje vremena provedenog u testiranju molekula slijepih lijekova u laboratoriju trebalo bi značiti da će obećavajući kandidati brže doći do kliničkih ispitivanja. A s manje novca na kocki, tvrtke možda ne će osjećati toliki pritisak da se drže lijeka koji ne radi osobito dobro.
Bolje ciljanje pacijenata također bi moglo pomoći u poboljšanju procesa. Većina kliničkih ispitivanja mjeri prosječni učinak lijeka, navodeći koliko je ljudi radio, a koliko nije. Ako dovoljno ljudi u ispitivanju vidi poboljšanje svog stanja, lijek se smatra uspješnim. Ako lijek nije učinkovit za dovoljno velik postotak, onda je to neuspjeh. Ali to može značiti da se male skupine ljudi za koje je lijek djelovao zanemaruju.
“To je vrlo grub način za to”, kaže Weatherall. “Ono što bismo zapravo željeli učiniti je pronaći podskup pacijenata koji bi dobili najviše koristi od lijeka.”
Ovdje dolazi Exscientijina tehnologija provodadžisanja. “Ako možemo odabrati prave pacijente, to iz temelja mijenja ekonomski model farmaceutske industrije”, kaže Hopkins.
Sve će to također dramatično poboljšati živote pacijenata, poput Pavla, koji ne reagiraju na najčešće lijekove. “Pacijenti mogu imati ovo strašno iskustvo ulaska i izlaska iz bolnice, ponekad godinama, dobivanja lijekova koji ne djeluju, sve dok više ne ostane lijekova ili konačno dođu do onog koji im odgovara”, kaže Law.
Nakon što je Exscientia pronašla lijek koji je djelovao za Paula, tvrtka se nadovezala na znanstvenu studiju. Uzeo je uzorke tkiva desetaka pacijenata s rakom koji su prošli najmanje dva neuspjela tijeka kemoterapije i procijenio učinke 139 postojećih lijekova na njihove stanice. Exscientia je uspjela identificirati lijek koji je djelovao za više od polovice njih.
Tvrtka sada želi koristiti ovu tehnologiju kako bi oblikovala svoj pristup razvoju lijekova, ugrađujući podatke o pacijentima u najranije faze procesa za obuku još bolje umjetne inteligencije. “Umjesto da počnemo s modelom bolesti, možemo početi s tkivom pacijenta”, kaže Hopkins. “Pacijent je najbolji model.”
Za sada, prva serija lijekova dizajniranih za umjetnu inteligenciju još uvijek se probija kroz rukavicu kliničkog ispitivanja. Mogli bi proći mjeseci, pa čak i godine, prije nego što prvi prođu i dođu na tržište. Neki možda neće uspjeti.
Ali čak i ako ova početna skupina ne uspije, bit će još jedna. Dizajn droge se zauvijek promijenio. “Ovo su samo prvi lijekovi koje ove tvrtke isprobavaju”, kaže Benaich. “Njihovi najbolji lijekovi bi mogli biti oni koji dolaze poslije.”
